一文读懂 黑色素瘤的（新）专用治疗

瑞典临床监管研究者所的 van Zeijl 近期对面部癌的（上新）特别设计外科移植手术顺利进行了系统对综述，文章发表在 European Journal of Surgical Oncology。

中欧每年有数万人死于面部癌，其发病率仍逐年增长，现有 IIa-c 期和 III 期高血压的 5 年求生存能力都为 55～80% 和 40～78%，IV 期高血压的 1 年求生存能力为 35～62%。对于 I-IIIb 期高血压，移植手术仍是外科移植手术的坚实，但毕竟改进型术式，显然换用移植手术都无法进一步提高求生存能力，必须能用特别设计外科移植手术手段。

系统对靶向外科移植手术和致病疗法已被证实有效地，研究者者查询了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除面部癌的关的 II/III 期临床次测试，以审核（上新）特别设计外科移植手术对近期面部癌的。

特别设计外科移植手术

特别设计外科移植手术的临床次测试主要集之中在移转到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求生存能力 ≤ 50% 的 III 期术后的高血压，部份临床次测试针对近期 II 期高血压或 IV 期高血压。外科移植手术方式都有所谓疗、致病外科移植手术、生长遗传物质、接种、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 酶减缓剂（详述三幅 1）。

三幅 1 面部癌系统对外科移植手术的发展

1． 所谓疗

尽管自由基率仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是移转到普遍性面部癌的标准外科移植手术计划，之中位求生存为 5.6～11 月。由于既往研究者样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究者。

2． 致病外科移植手术

致病疗法是通过激活高血压特异普遍性、提高致病不接收者来对效乳癌，运使用前景较差。由于面部癌是致病原普遍性最强的乳癌之一，近数十年该领域研究者普遍， 1995 年生长遗传物质 a（IFNa）被首肯使用特别设计外科移植手术，2011 年开始致病需将酶减缓剂逐渐兴起，这些致病疗法有更高的自由基率、更长的无病求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 生长遗传物质

IFNa 外科移植手术后期面部癌的效果并未得到证实，FDA 首肯 IFNa 使用特别设计外科移植手术是基于 1995 美国东部协作组的一项随机比对 次测试（RCT），该次测试说明了高静脉注射 IFNa 无法加长无复暴发存（RFS）和 OS，但该研究者的样本量相对较小（n = 280）且研究者说明了药物有毒很强。之后的 RCTs 和其他研究者都未能证实 IFNa 能加长远期无移转到求生存（DMFS）和 OS。

该药物存在非议的另一个原因就是其导致的有毒作用导致下降了高血压的求生存质量。今后研究者不应致力于比对受益于 IFN 外科移植手术的亚组人群，以避免无预见人群做故意的外科移植手术。现有发现树脂（IFN-a-2b）确实能加长 IIb/III-N1 期和溃疡型高血压的 RFS 和 DMFS。

表 1 正在顺利进行或已进行时的近期面部癌特别设计外科移植手术的 III 期临床次测试

1NCT01502696已确定T(2-4)bN0M0样本量1200处理过程2年PEG IFN-a 2b比对注意到普遍性研究者绕道OS, RFS, QoL, 有毒完全R进行时时间20202NCT01274338已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处理过程

1 年伊匹霉素

比对1年高静脉注射重组IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

C

进行时时间

2018

3

NCT00636168

已确定

III

样本量

951

处理过程

3 年伊匹霉素

比对

抗抑郁药

绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

F

进行时时间

2015

4

NCT02506153

已确定

III 或 IV

样本量

1378

处理过程

1 年帕母霉素

比对

1 年高静脉注射重组 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 有毒

完全

R

进行时时间

2020

5NCT02362594已确定

III

样本量

900

处理过程

1 年帕母霉素

比对

抗抑郁药

绕道

OS, RFS

完全

R

进行时时间

2023

6

NCT02388906

已确定

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处理过程

1 年伊匹霉素和抗抑郁药匹配纳武霉素

比对

1 年纳武霉素和抗抑郁药匹配伊匹霉素

绕道

OS, RFS

完全

C

进行时时间

2019

7

NCT01667419

已确定

III

样本量

475

处理过程

1 年威罗菲尼

比对

抗抑郁药

绕道

OS, RFS, QoL, 安全普遍性

完全

C

进行时时间

2020

8

NCT01682083

已确定

III

样本量

852

处理过程

1 年近艾利尼或曲美替尼

比对

抗抑郁药

绕道

OS, RFS, 安全普遍性

完全

C

进行时时间

2018

注记

R-招募，C-关闭，F-进行时，PEG-树脂所谓，IFN-生长遗传物质，

OS-总求生存，RFS-无复暴发存，QoL-求生存外科移植手术

2) 接种

面部癌接种可诱导持续普遍性的致病自由基以正当移转到。面部癌肝细胞表近多种相异的关的效原，最理想的接种是能包含所有关的效原供效原递呈肝细胞（APC）比对并诱导充分的致病不接收者。现代效原异质普遍性和诱导的减缓相对较弱，此时接种意味著更好地发挥作用。

利用其会肝细胞产生的接种是典型的个体所谓外科移植手术，但提纯这些接种耗费一段时间，这给同种都是接种的运使用留下了空间。既往临床次测试说明了现有的同种都是接种的不济，有些甚至意味著有害，而其会接种前景较差，2014 年 Wilgenhof 等利用其会树突状肝细胞（DC）外科移植手术 III/IV 期术后高血压，6.4 年之中位随访期过后有 1/3 高血压无病求生存且有约 50% 的高血压存活。

3) 效 CTLA-4 效体

肝细胞有毒 T 肝细胞关的效原 4（CTLA-4）是致病需将受体酶减缓剂，CTLA-4 结合 APC 能减缓 T 肝细胞功能，进而削弱高血压自身的致病自由基。伊匹霉素可以切断 CTLA-4 作用，促进 T 肝细胞活所谓和增殖。临床医师需要警惕伊匹霉素的副作用，最典型的妨碍自由基都有腹泻、高血压、内分泌系统对副自由基（如脑下垂体机能有增无减、甲状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲惫。

2010～2011 年两项双盲 III 期 RCTs 均说明了伊匹霉素非常大提高 III-IV 期高血压之中位 OS，28.5% 的高血压结核病得到了控制。因此中欧药品管理局（EMA）于 2011 年首肯伊匹霉素使用 III 和 IV 期不可切除面部癌高血压的外科移植手术。现有有数项临床次测试仍在顺利进行，以研究者相异静脉注射伊匹霉素针对相异已确定高血压的。

4) 效 PD-1 效体

一般而言死亡亚基-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是肝细胞颗粒的 T 肝细胞共减缓受体。出现异常该组织之中 PD-1 与其配体 PD-L1 结合后无法减缓主因的致病不接收者，维持致病耐受。面部癌肝细胞表近 PD-L1 无法减缓 T 肝细胞活所谓和增殖，效 PD-1 效体无法切断这一作用。

相对伊匹霉素，效 PD-1 效体的副作用较少暴发但有毒颇为，主要的副作用都有腹泻、高血压、肝炎甚至肝衰竭、内分泌结核病、非典型、心血管结核病有增无减以及皮疹、瘙痒症等面部有毒自由基。

2015 年 EMA 首肯效 PD-1 效体纳武霉素和帕母霉素使用外科移植手术不可切除的 IIIc 和 IV 期面部癌，同年 FDA 首肯合组运使用纳武霉素和伊匹霉素外科移植手术后期面部癌。研究者证实纳武霉素非常大提高 BRAF 野生型高血压的 OS 和 PFS，随后科研人员开展了数项关的临床次测试比较效 PD-1 效体与效 CTLA-4 效体或 IFNa 的，以及效 PD-1 效体使用可切除后期面部癌高血压的，现有次测试仍在顺利进行。

5) BRAF 和 MEK 酶减缓剂

约 50% 的面部癌高血压存在 BRAF 基因型，基因型与日照有关。激活的苏氨酸激酶 BRAF 通过激活丝裂原活所谓亚基激酶（MAPK）通路在肝细胞增殖之中发挥重要作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究者说明了 BRAF 酶减缓剂威罗菲尼和近艾利尼无法诱发 III-IV 期 BRAF 基因型的高血压产生强烈的不接收者，但 6～8 月后高血压会出现耐药和结核病方面，这种耐药部份是由于 BRAF 再激活或 MEK 基因型（详述三幅 2）。

合组运使用 BRAF 酶减缓剂和 MEK 酶减缓剂无法加长 PFS 和 OS，增加自由基率。典型的药物副自由基都有水肿、疲惫、脱发、恶心和腹泻，BRAF 酶减缓剂还能诱发肤损害，如皮疹、光敏、主因角所谓，甚至面部。

三幅 2 BRAF 酶减缓剂暴发耐药的原理

上新特别设计外科移植手术

上新特别设计外科移植手术不仅能改善虚拟的病状，还能提高移植手术切除率和局部控制率，其无法通过监测自由基和术后病理顺利进行审核，对上新特别设计外科移植手术不不接收者的高血压可以改成更适合于的处理过程。近期面部癌的上新特别设计外科移植手术还处在现代阶段，以致病外科移植手术为主，都有生长遗传物质、效 CTLA-4 效体、效 PD-1 效体、BRAF 和 MEK 酶减缓剂、T-VEC，关的临床次测试仍在顺利进行之中。

（T-VEC 是一种溶瘤病原体，2016 年被首肯使用外科移植手术后期面部癌。T-VEC 无法在肝细胞之中复制并激发这些肝细胞产生粒肝细胞-巨噬肝细胞平野激发遗传物质（GM-CSF），当这些肝细胞甘油时 GM-CSF 被释放。）

小结

（上新）特别设计外科移植手术在后期面部癌的较差造成了了普遍的非议，大家都在翘首所想 III 期临床次测试的验证结果，鉴于始自次测试注意到到的妨碍意外事件导致影响高血压孤独质量，在非议 RFS 和 OS 的同时，也要倚重求生存质量的审核。

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编辑： 汪宇慧