一文读懂 黑色素瘤的（新）辅助化疗

荷兰临床审计研究成果所的 van Zeijl 近期对皮俯癌的（另行）专门设计放射治疗同步进行了的系统流行病学，文章发此表文章在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有数万人死于皮俯癌，其发病所部仍逐年下降，现有 IIa-c 期和 III 期病变的 5 年共存所一小别为 55～80% 和 40～78%，IV 期病变的 1 年共存所部为 35～62%。对于 I-IIIb 期病变，外科手术仍是放射治疗的基石，但确实改进术式，仅仅采用外科手术都无法进一步提较高共存所部，须要借助专门设计放射治疗手段。

的系统靶向放射治疗和抗体疗法已被表明有效率，研究成果者检索了从 2000 年 1 月到 2016 年 3 月 I 到 III 期可切除皮俯癌的涉及 II/III 期临床实验，以审核（另行）专门设计放射治疗对近期皮俯癌的。

专门设计放射治疗

专门设计放射治疗的临床实验主要之外在转移淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年共存所部 ≤ 50% 的 III 期术后的病变，一小临床实验针对近期 II 期病变或 IV 期病变。放射治疗形式都有本土化学治疗、抗体放射治疗、类似物、效HIV、效 CTLA-4 HIV、效 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 选择普遍性剂（参见三幅 1）。

三幅 1 皮俯癌的系统放射治疗的发展

1． 本土化学治疗

尽管自由基所部仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是高血压皮俯癌的标准放射治疗设计方案，中位共存为 5.6～11 月。由于既往研究成果样本量较小，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究成果。

2． 抗体放射治疗

抗体疗法是通过作用于病变抗体的系统、强化抗体可不答来对效癌症，系统设计前景很好。由于皮俯癌是抗体原普遍性不下于的癌症之一，近数十年该领域研究成果国际上， 1995 年类似物 a（IFNa）被批复常用专门设计放射治疗，2011 年开始抗体原位选择普遍性剂逐渐兴起，这些抗体疗法有更较高的自由基所部、更长的无病共存（PFS）和总共存（OS）。

1) 类似物

IFNa 放射治疗中后期皮俯癌的效果并未得到表明，FDA 批复 IFNa 常用专门设计放射治疗是基于 1995 加拿大中部协作组的一项随机印证 实验（RCT），该实验揭示较高口服 IFNa 都能拉长无病情恶化共存（RFS）和 OS，但该研究成果的样本量相对较小（n = 280）且研究成果揭示用药神经毒素很强。之前的 RCTs 和其他研究成果都未表明 IFNa 能拉长远期无转移共存（DMFS）和 OS。

该用药共存争论的另一个原因就是其轻微的神经毒素效用轻微减低了病变的共存准确普遍性。未来研究成果可不致力于识别受益于 IFN 放射治疗的亚组人群，以不必要无预见人群接受但会的放射治疗。现有断定聚乙二醇（IFN-a-2b）也许能拉长 IIb/III-N1 期和胃溃疡型病变的 RFS 和 DMFS。

此表 1 早就同步进行或已将的近期皮俯癌专门设计放射治疗的 III 期临床实验

1NCT01502696依此T(2-4)bN0M0样本量1200执行2年PEG IFN-a 2b印证判读普遍性研究成果三站OS, RFS, QoL, 神经毒素锥形态R顺利进行时长20202NCT01274338依此

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

执行

1 年伊匹肌肉注射

印证1年较高口服重组IFN-a 2b三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

锥形态

C

顺利进行时长

2018

3

NCT00636168

依此

III

样本量

951

执行

3 年伊匹肌肉注射

印证

CPA

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

锥形态

F

顺利进行时长

2015

4

NCT02506153

依此

III 或 IV

样本量

1378

执行

1 年帕母肌肉注射

印证

1 年较高口服重组 IFN-a 2b

三站

OS, RFS, QoL, 神经毒素

锥形态

R

顺利进行时长

2020

5NCT02362594依此

III

样本量

900

执行

1 年帕母肌肉注射

印证

CPA

三站

OS, RFS

锥形态

R

顺利进行时长

2023

6

NCT02388906

依此

IIIB/C 或 IV

样本量

800

执行

1 年伊匹肌肉注射和CPA也就是说纳武肌肉注射

印证

1 年纳武肌肉注射和CPA也就是说伊匹肌肉注射

三站

OS, RFS

锥形态

C

顺利进行时长

2019

7

NCT01667419

依此

III

样本量

475

执行

1 年威罗菲尼

印证

CPA

三站

OS, RFS, QoL, 耐用普遍性

锥形态

C

顺利进行时长

2020

8

NCT01682083

依此

III

样本量

852

执行

1 年将近迪罗尼或曲美替尼

印证

CPA

三站

OS, RFS, 耐用普遍性

锥形态

C

顺利进行时长

2018

备注

R-招募，C-重开，F-顺利进行，PEG-聚乙二醇本土化，IFN-类似物，

OS-总共存，RFS-无病情恶化共存，QoL-共存放射治疗

2) 效HIV

皮俯癌效HIV可可借持续普遍性的抗体自由基以阻止转移。皮俯癌线粒体此表将近多种完全相同的涉及效原，最理想的效HIV是能还包括所有涉及效原供效原递呈线粒体（APC）识别并可借更好的抗体可不答。早期效原异质普遍性和可借的抗体选择普遍性相对较弱，此时效HIV可能更好地发挥效用。

依靠继发普遍性线粒体造成的效HIV是典型的个体本土化放射治疗，但制取这些效HIV费时推移，这给同种异体效HIV的系统设计留下了空间。既往临床实验揭示现有的同种异体效HIV的欠佳，有些甚至可能有害，而继发普遍性效HIV前景很好，2014 年 Wilgenhof 等依靠继发普遍性树突锥形线粒体（DC）放射治疗 III/IV 期术后病变，6.4 年中位随访期紧接著有 1/3 病变无病共存且多达 50% 的病变能活。

3) 效 CTLA-4 HIV

线粒体神经毒素 T 线粒体涉及效原 4（CTLA-4）是抗体原位受体选择普遍性剂，CTLA-4 融合 APC 能选择普遍性 T 线粒体功能，进而削减病变自身的抗体自由基。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 效用，促进 T 线粒体活本土化和游离。临床医师所需警惕伊匹肌肉注射的副效用，最常见的不当自由基都有高血压、较高血压、遗传性的系统副自由基（如小脑机能减退、甲锥形腺炎等）、白癜风、瘙痒症、红疹和重度眩晕。

2010～2011 年两项实证 III 期 RCTs 均揭示伊匹肌肉注射显著提较高 III-IV 期病变中位 OS，28.5% 的病变疾病得到了控制。因此欧洲处方管理局（EMA）于 2011 年批复伊匹肌肉注射常用 III 和 IV 期不能切除皮俯癌病变的放射治疗。现有有数项临床实验仍在同步进行，以研究成果完全相同口服伊匹肌肉注射针对完全相同依此病变的。

4) 效 PD-1 HIV

程序普遍性死亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 类似，也是线粒体此内层的 T 线粒体共选择普遍性受体。正常人的组织中 PD-1 与其基团 PD-L1 融合后都能选择普遍性过度的抗体可不答，保有抗体耐受。皮俯癌线粒体此表将近 PD-L1 都能选择普遍性 T 线粒体活本土化和游离，效 PD-1 HIV都能阻断这一效用。

相对来说伊匹肌肉注射，效 PD-1 HIV的副效用较极多发生但神经毒素远比，主要的副效用都有高血压、较高血压、癌症甚至心绞痛、遗传性疾病、原发性、肾功能减退以及红疹、瘙痒症等皮俯神经毒素自由基。

2015 年 EMA 批复效 PD-1 HIV纳武肌肉注射和帕母肌肉注射常用放射治疗不能切除的 IIIc 和 IV 期皮俯癌，旋即 FDA 批复倡议系统设计纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射放射治疗中后期皮俯癌。研究成果表明纳武肌肉注射显著提较高 BRAF 野生型病变的 OS 和 PFS，随后科研人员推展了数项涉及临床实验比较效 PD-1 HIV与效 CTLA-4 HIV或 IFNa 的，以及效 PD-1 HIV常用可切除中后期皮俯癌病变的，现有实验仍在同步进行。

5) BRAF 和 MEK 选择普遍性剂

左右 50% 的皮俯癌病变共存 BRAF 突变，突变与日照有关。作用于的选择普遍性激酶 BRAF 通过作用于丝裂原活本土化蛋白激酶（MAPK）通道在遗传性中发挥重要效用，而 MEK 是 MAPK 通道河口的酪氨酸激酶。

研究成果揭示 BRAF 选择普遍性剂威罗菲尼和将近迪罗尼都能持续普遍性 III-IV 期 BRAF 突变的病变造成反感的可不答，但 6～8 月后病变会注意到耐药和疾病进展，这种耐药一小是由于 BRAF 再次作用于或 MEK 突变（参见三幅 2）。

倡议系统设计 BRAF 选择普遍性剂和 MEK 选择普遍性剂都能拉长 PFS 和 OS，降低自由基所部。常见的用药副自由基都有腹痛、眩晕、脱发、恶心和高血压，BRAF 选择普遍性剂还能持续普遍性俯危及，如红疹、光敏、过度角本土化，甚至皮俯。

三幅 2 BRAF 选择普遍性剂发生耐药的原理

另行专门设计放射治疗

另行专门设计放射治疗不仅能改善也就是说的预后，还能提较高外科手术切除所部和角化控制所部，其都能通过监控自由基和术后病理同步进行审核，对另行专门设计放射治疗不可不答的病变可以改用更适宜的执行。近期皮俯癌的另行专门设计放射治疗还处在早期阶段，以抗体放射治疗为主，都有类似物、效 CTLA-4 HIV、效 PD-1 HIV、BRAF 和 MEK 选择普遍性剂、T-VEC，涉及临床实验仍在同步进行中。

（T-VEC 是一种溶瘤HIV，2016 年被批复常用放射治疗中后期皮俯癌。T-VEC 都能在线粒体中镜像并刺激这些线粒体造成粒线粒体-巨噬线粒体集落刺激变异（GM-CSF），当这些线粒体催化时 GM-CSF 被释放出来。）

小结

（另行）专门设计放射治疗在中后期皮俯癌的很好引起了国际上的高度重视，大家都在翘首渴望 III 期临床实验的正确普遍性结果，鉴于前期实验判读到的不当重大事件轻微影响病变境遇准确普遍性，在高度重视 RFS 和 OS 的同时，也要受到重视共存准确普遍性的审核。

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编辑： 汪宇慧